度洛西汀化學(xué)合成和生產(chǎn)

　　從產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期開(kāi)始降低成本
　　
　　隨著(zhù)新產(chǎn)品創(chuàng )新的減少和一大批藥物的即將到期，仿制藥市場(chǎng)日漸興起。早先開(kāi)發(fā)出受保護藥物的企業(yè)，即創(chuàng )新藥品生產(chǎn)商，正日益面臨仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的競爭。在許多國家降低醫療成本愿望的推動(dòng)下，仿制藥將被幾乎所有主要市場(chǎng)接受是預料之中的。印度和中國由于擁有API成本優(yōu)勢和醫藥中間體的制造能力，在仿制藥和醫藥中間體市場(chǎng)尤其重要。仿制藥對剛剛到期或者即將到期產(chǎn)品的競爭已升級，降低成本是制造商zui先考慮的。
　　
　　生產(chǎn)工序的改造是提高營(yíng)業(yè)毛利的一個(gè)主要因素。創(chuàng )新藥生產(chǎn)商可以通過(guò)追求新的生產(chǎn)工藝，以一個(gè)不同的，更有效的生產(chǎn)工藝來(lái)與仿制藥生產(chǎn)商競爭。傳統意義上講，生產(chǎn)成本的降低發(fā)生在臨床開(kāi)發(fā)的后期階段，是因為創(chuàng )新藥生產(chǎn)商不愿意在產(chǎn)品推出之后就改變工藝。但迫于降低成本、監管部門(mén)要求和仿制藥競爭的壓力，其結果是，創(chuàng )新藥生產(chǎn)商已越來(lái)越傾向于在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期就要降低成本。
　　
　　通過(guò)投資于新技術(shù)，醫藥中間體和活性藥物成分（APIs）生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力和效率都可以得到提高。生物催化就是一項*的可以用來(lái)降低成本，提供一套可持續的工藝，并提高API質(zhì)量的技術(shù)。
　　
　　生物催化應用
　　
　　生物催化是合成過(guò)程中以自然催化劑，如酶制劑，替代化學(xué)催化劑進(jìn)行轉化的過(guò)程。這種變化可以啟用新的，更具可持續性的途徑來(lái)生產(chǎn)原料藥和中間體。酶在有機合成中一個(gè)的優(yōu)勢就是它具有顯著(zhù)的選擇特性，這帶來(lái)了一些商業(yè)利益，包括:生產(chǎn)單一立體異構體的高選擇性，更少副作用，更少再加工或純化步驟，產(chǎn)品分離更簡(jiǎn)單，減少污染，所有這些優(yōu)勢意味著(zhù)更低的成本。生物催化已逐漸成為醫藥、生產(chǎn)和高分子合成領(lǐng)域發(fā)展的一個(gè)重要工具，并且能夠進(jìn)行的吸引力的工業(yè)化生產(chǎn)。
　　
　　度洛西汀的轉變
　　
　　度洛西汀是一種血清素，去甲腎上腺素再攝取抑制劑。治療范圍廣泛，包括嚴重抑郁癥，一般性焦慮癥，疼痛性周?chē)窠?jīng)病變，以及骨關(guān)節炎和慢性下背痛相關(guān)的慢性肌肉骨骼疼痛的治療。這使得其生產(chǎn)商成為通過(guò)生物催化降低成本的理想對象。
　　
　　以此為例，本文將概述APIs和中間體的生產(chǎn)過(guò)程中采用生物催化酶的好處，并就如何通過(guò)改善的API質(zhì)量，簡(jiǎn)單的合成路徑，過(guò)程的可持續性和技術(shù)優(yōu)勢來(lái)實(shí)現節約成本和獲得更好的zui終產(chǎn)品進(jìn)行說(shuō)明。
　　
　　度洛西汀的化學(xué)合成
　　
　　度洛西汀是經(jīng)8或9步合成。外消旋3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇的形成，需要兩個(gè)步驟。然后對外消旋混合物然后進(jìn)行拆分，形成（S）-N，N-二甲基-N-[3-羥基-3（2-噻吩基）丙基]銨（S）-扁桃酸鹽。經(jīng)五個(gè)步驟轉化為（S）-鹽酸度洛西汀。這是傳統的制造方法，它有幾個(gè)缺點(diǎn)。例如，制造過(guò)程中需要多個(gè)化學(xué)步驟，增加了生產(chǎn)的總成本。還需要增加回收拆分劑和用鹽酸加熱（R）同分異構體來(lái)回收同分異構體的附加步驟。這不僅增加了過(guò)程步驟，還會(huì )形成雜質(zhì)影響API和產(chǎn)品的質(zhì)量。
　　
　　作為一個(gè)更大的挑戰，這個(gè)過(guò)程的zui終產(chǎn)率受限于大約10-12%乙酰噻吩初始物料的比例。導致如此高的產(chǎn)量損失的一個(gè)關(guān)鍵步驟是化學(xué)拆分3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇及去除二甲氨基側鏈的一個(gè)或兩個(gè)甲基原子團。此法去除額外甲基基團，需要額外使用腐蝕性試劑處理（S）-3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇，以及濃縮1-氟萘之前的堿性水解。
　　
　　重要的是，關(guān)鍵的拆分步驟形成一個(gè)低對映體過(guò)量，這意味著(zhù)zui終產(chǎn)品純度達不到通常要求。藥物關(guān)鍵中間體的化學(xué)拆分還需要使用一半摩爾量昂貴的（S）的扁桃酸。
　　
　　為了設計一個(gè)更具成本效益的和可持續的生產(chǎn)工藝，不同的技術(shù)和方法都應被考慮，包括使用生物催化酶。
　　
　　降低生產(chǎn)成本
　　
　　通過(guò)使用這類(lèi)酶法的各種渠道可以降低生產(chǎn)成本。生物催化提供了這樣一個(gè)機會(huì )，讓配方設計師和制造商能夠使用酶制劑有效地拆分現有外消旋混合物，創(chuàng )造新的手性中心或通過(guò)不對稱(chēng)反應提供一個(gè)手性純化合物。這提高了單個(gè)立體異構體的生產(chǎn)，副作用小，產(chǎn)品分離更簡(jiǎn)單，減少廢物。由于該技術(shù)的率，藥物生產(chǎn)中使用生物催化的總成本相當低。
　　
　　由于減少了原料的投入和消耗，通過(guò)生物催化法合成度洛西汀具有極大的成本效益。不再需要的原材料包括異丙基醇，L-扁桃酸，乙?；绶?，甲醛，氯甲酸苯酯，二異丙基乙胺和2-甲氧基-2-甲基丙烷（甲基叔丁基醚）。因此，需要采購和添加到制劑中的成分數量減少多達10％~15％。生產(chǎn)步驟的減少還明顯降低了管理費用——設備成本，勞動(dòng)力成本和能源損耗可節省高達15％。這個(gè)由9步精簡(jiǎn)至5~6步的流水線(xiàn)型工藝，能夠在同一生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)更多批次，擁有更高的生產(chǎn)能力，能夠節約成本。
　　
　　可持續的工藝
　　
　　如前所述，在生物催化中使用高選擇性的酶，能較少產(chǎn)品合成過(guò)程的步驟。這同樣也減少了生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的廢物和有毒化學(xué)殘余。生物催化酶本身可以由可再生資源獲得并在主要在水中操作，無(wú)需使用有機溶劑，從而可替換危險化學(xué)品?？偠灾?，整個(gè)生產(chǎn)工藝變得更加可持續和環(huán)保。
　　
　　技術(shù)創(chuàng )新為提高產(chǎn)品純度
　　
　　除了節約成本，這種新方法還有更多的技術(shù)優(yōu)勢。酶法合成度洛西汀使用固定化酶能在儲存和運輸條件下有更強的穩定性，并且酶制劑的使用簡(jiǎn)單方便。重要的是，這些酶制劑能夠回收并多次重復使用，可降低使用的總成本，提率。如有需要，酶法的成路徑也可以被轉換成一個(gè)連續的填充柱/膜基工藝。
　　
　　這些技術(shù)的進(jìn)步對zui終產(chǎn)品持續產(chǎn)生影響。應該注意的是，生物催化用較少的媒介開(kāi)創(chuàng )更多的線(xiàn)性合成路徑。除了提高生產(chǎn)效率外，生物催化還能提高API的質(zhì)量和生產(chǎn)醫藥中間體。
　　
　　采用生物催化方法能在生產(chǎn)API產(chǎn)品過(guò)程中合成更多的中間體，生產(chǎn)出更純的產(chǎn)品。此外，手性拆分本身非常干凈，所以手性雜質(zhì)留存的風(fēng)險將很小。該過(guò)程中較少使用溶劑，從而降低溶劑污染的機會(huì )。
　　
　　在A(yíng)PI和中間體生產(chǎn)中，對在生產(chǎn)高品質(zhì)產(chǎn)品的同時(shí)提高營(yíng)業(yè)毛利的需求日益增加，并且制造商急于在產(chǎn)品生命周期里越來(lái)越早的階段就采用這些降低成本的措施。使用生物催化合成度洛西汀已表明，生物催化酶是對z藥物產(chǎn)品和其生產(chǎn)過(guò)程都十分有利的催化劑。它已經(jīng)表明，通過(guò)提供一個(gè)可替代的制造工序，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程變得更加簡(jiǎn)單。這些酶制劑能夠為那些尋求更加可持續的，提高性能并降低成本生產(chǎn)的廠(chǎng)商提供一條*的途徑。通過(guò)實(shí)現這些目標，企業(yè)才能在這個(gè)競爭日益激烈的市場(chǎng)中與仿制藥或其他仿制藥生產(chǎn)商抗衡。